1、劉詩詩飾演譚允賢，一心想為爺爺洗清冤屈繼承祖上醫學，投考太醫院被一眾男太醫故意刁難落淚心有不甘，但她堅持用精湛的醫術懸壺濟世，終于突破禁忌公開行醫，建立醫女制度，最終成為一代知名女國醫。大愛至上，卻一生情路坎坷。

2、霍建華飾演朱祁鎮，明英宗朱祁鎮，宣宗朱瞻基嫡長子，英宗異母兄，明朝第六位皇帝，年少叛逆，欲擺脫孫太后掣肘，聽信讒言御駕親征，土木堡被俘，在瓦剌期間，和允賢同生死共患難，迅速成長。

3、黃軒飾演朱祁鈺，明代宗，宣宗朱瞻基次子，英宗異母弟，明朝第七位皇帝，在英宗被俘期間，受命登基，打贏北京保衛戰，瓦剌放回英宗，因宮廷陰謀兄弟反目，因立場不同和允賢矛盾重重。患病期間，恍覺一切如過眼云煙。

4、李呈媛飾演孝莊錢皇后，英宗原配，賢良淑德，溫婉高貴，和英宗的感情更像是姐弟，視允賢為親妹妹，為愛傾其所有，因思念英宗晝夜哭泣而致身體殘疾。

5、金晨飾演汪美麟，代宗原配，大家閨秀，頗有心計，嫉妒代宗與允賢之間的感情，因為陷害允賢而遭代宗厭惡，甚至說恨不能把她掐死這樣的話，與叔伯嫂愛的表達式截然相反繼而兩位皇后形成鮮明對比也是值得一看的線索。

6、袁文康飾演也先，蒙古瓦剌部首領，與允賢之間有著感情糾葛，土木之變俘虜明皇又因弟弟伯顏帖木兒維護與朱祁鎮結誼最終將其無條件放歸。